Die Parkinson-Erkrankung gilt als die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Ein zentrales Merkmal der Erkrankung sind sogenannte Lewy-Körperchen – Ablagerungen des Proteins Alpha-Synuclein im Gehirn. Lange galten sie als Hauptursache für den Untergang dopaminerger Nervenzellen. Eine jetzt in Nature Communications veröffentlichte Studie eines Forschungsteams der LMU München und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), u.a. mit SyNergy Mitgliedern Günter Höglinger, Jochen Herms, Stefan Lichtenthaler und Matthias Brendel, zeichnet jedoch ein deutlich komplexeres Bild.

Mithilfe modernster räumlicher Multi-Omics-Verfahren untersuchten die Forschenden menschliches Hirngewebe aus verschiedenen Stadien der Parkinson-Erkrankung und verglichen es mit Gewebe von Menschen mit Alzheimer-Erkrankung – sowohl mit als auch ohne Lewy-Pathologie.

Lewy-Pathologie ist nicht der einzige Treiber der Neurodegeneration

Die Analysen zeigen, dass die Menge fehlgefalteten Alpha-Synucleins eng mit dem Verlust dopaminerger Nervenzellen bei der klassischen Parkinson-Erkrankung zusammenhängt. Überraschenderweise gilt dieser Zusammenhang jedoch nicht für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und zusätzlicher Lewy-Pathologie. Trotz vergleichbarer Alpha-Synuclein-Ablagerungen findet sich dort kein Nervenzellverlust. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Lewy-Pathologie allein die Neurodegeneration nicht erklärt. Vielmehr scheint der Krankheitskontext entscheidend dafür zu sein, ob Alpha-Synuclein tatsächlich neurotoxisch wirkt.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Alpha-Synuclein nicht isoliert betrachtet werden darf. Entscheidend ist das Zusammenspiel mit weiteren krankhaften Veränderungen im Gehirn“, sagt Studienleiter PD Dr. Thomas Köglsperger.

Veränderungen beginnen lange vor dem Nervenzellverlust

Besonders bedeutsam sind die Befunde aus den frühesten Krankheitsstadien. Bereits bei Personen mit sogenannte inzidenteller Lewy-Körper-Erkrankung – einer als Vorstufe der Parkinson-Erkrankung angesehenen Pathologie – fanden die Forschenden deutliche Veränderungen an Synapsen des Gehirns. Noch bevor sich klassische Lewy-Körperchen in der Substantia nigra nachweisen lassen, zeigen sich eine Aktivierung des Komplementsystems und ein selektiver Verlust hemmender Synapsen. Diese Veränderungen sprechen für eine frühe immunvermittelte Umgestaltung neuronaler Netzwerke, die der Lewy-Pathologie und dem eigentlichen Nervenzelluntergang vorausgeht.

Neue Ansatzpunkte für Biomarker und Therapien

Die Studie liefert damit Hinweise auf bislang unbekannte frühe Krankheitsmechanismen. Immunologische Veränderungen und synaptische Umbauprozesse könnten künftig als Biomarker dienen, um Parkinson bereits in der Prodromalphase zu erkennen. Gleichzeitig eröffnen sie neue therapeutische Möglichkeiten, die nicht ausschließlich auf Alpha-Synuclein abzielen, sondern auf frühe Entzündungs- und Synapsenprozesse.

„Wenn wir diese frühen Veränderungen künftig gezielt beeinflussen können, besteht die Chance, den Krankheitsprozess deutlich früher zu bremsen – möglicherweise noch bevor ein irreversibler Nervenzellverlust eintritt.“

Die Studie

Für die Arbeit kombinierten die Forschenden räumliche Transkriptomik, räumliche Proteomik und Alpha-Synuclein-Seeding-Assays an menschlichem postmortalen Hirngewebe. Dadurch konnten molekulare Veränderungen mit bislang unerreichter räumlicher Auflösung untersucht werden und neue Mechanismen der Parkinson-Entstehung identifiziert werden.