Neuroimmunologische Erkrankungen sind Autoimmunerkrankungen des Nervensystems. Bei diesen greift das Immunsystem „fälschlicherweise” körpereigene Strukturen an. Die mit Abstand häufigste neuroimmunologische Erkrankung ist Multiple Sklerose.

Mithilfe eines in vivo CRISPR-Screening-Systems hat das Team die Signale kartiert, die die Makrophagenaktivität in Mausmodellen für Multiple Sklerose (MS) beeinflussen. Dadurch konnten neue Einblicke in die zellulären Mechanismen gewonnen werden, die den Krankheitsverlauf vorantreiben. Die Methode des Teams konzentriert sich auf genetisch veränderbaren Vorläuferzellen, die in den Blutkreislauf eingeführt und bei ihrer Entwicklung zu allen Arten von aus dem Blut stammenden myeloischen Zellen im Zentralnervensystem verfolgt werden können. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern, ein groß angelegtes Screening von mehr als 100 Zytokinrezeptoren und Signalmolekülen direkt in lebenden Tieren durchzuführen.

Mehrere Signalwege erwiesen sich als besonders einflussreich. So wurden Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und transformierender Wachstumsfaktor-β als wichtige Regulatoren der Makrophagenpolarisation während der Neuroinflammation identifiziert. Diese Ergebnisse wurden durch Einzelzell-Transkriptomanalysen gestützt, welche bestätigten, dass die übertragenen Vorläuferzellen zuverlässig alle wichtigen myeloischen Zelltypen bildeten, die im entzündeten zentralen Nervensystem (ZNS) zu finden sind.

Durch die Integration dieses Systems mit Perturb-seq und Biosensor-Messungen in vivo, konnten die Forschenden um Martin Kerschensteiner beobachten, wie Zytokinsignale nicht nur die Genexpression, sondern auch das Zellverhalten beeinflussen, einschließlich Migration, Debris-Clearance und oxidativer Aktivität. Vergleichende Analysen zeigten darüber hinaus, dass viele dieser zytokinabhängigen Signaturen über verschiedene myeloide Populationen, Gewebekompartimente und sogar Spezies hinweg konserviert sind. Diese Übereinstimmung liefert einen wertvollen Bezugspunkt für das Verständnis verwandter Prozesse im Liquor und im Hirngewebe von Menschen mit MS.

Die daraus resultierende Pipeline ist sowohl schnell als auch skalierbar und bietet einen praktischen Ansatz zur hochauflösenden Untersuchung des Zustands myeloischer Zellen. Darüber hinaus hebt sie die Zytokin-Signale hervor, die diese Zellen bei Multipler Sklerose (MS) und ihren experimentellen Modellen steuern.

Insgesamt stellt diese Studie einen bedeutenden Schritt hin zu einem genaueren Verständnis der Regulation des angeborenen Immunsystems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen dar. Durch die Identifizierung der molekularen Signale, die das Verhalten der myeloiden Zellen beeinflussen, könnte die Studie letztlich die Entwicklung von Therapiestrategien unterstützen, die darauf abzielen, diese Zellen bei MS gezielter zu behandeln.

Publikation: Clara de la Rosa and Arek Kendirli et al.: In vivo CRISPR screen reveals regulation of macrophage states in neuroinflammation. Nature Neuroscience, Dezember 2025