Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste Ursache für neurologische Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Bei dieser chronisch-entzündlichen Erkrankung greift das Immunsystem das Gehirn und das Rückenmark an und schädigt dabei die Nervenfasern. Myeloide Zellen wie Makrophagen, Monozyten und Mikroglia sind in allen Krankheitsstadien die Hauptverursacher der Gewebeschäden. Es ist jedoch noch weitgehend ungeklärt, welche Signale diese Zellen steuern.
Kerschensteiner möchte diese Wissenslücke mit seinem Projekt TACO (Targeting myeloid cell states, actions and interactions in neuroinflammation) schließen, das darauf abzielt, neue Strategien zu entwickeln, um das Potenzial moderner Einzelzelltechnologien zu nutzen: Anstatt Gewebe nur als Gesamtdurchschnitt zu analysieren, können Wissenschaftler diese Werkzeuge nutzen, um die genetische Zusammensetzung und das funktionelle Verhalten einzelner Zellen im Detail zu untersuchen. Dies ermöglicht es ihnen, komplexe Krankheitsprozesse mit einer Präzision zu erfassen, die bisher unerreichbar war. „Ich bin davon überzeugt, dass wir, wenn wir das wahre Potenzial der Einzelzell-Revolution für Patienten erschließen wollen, neue Wege finden müssen, um Zellzustände, -aktivitäten und -interaktionen in großem Maßstab und in vivo zu untersuchen“, betont der Neuroimmunologe.
Identifizierung vielversprechender Signalwege in myeloiden Zellen
Ziel seines Projekts ist es, eine effiziente gezielte Beeinflussung myeloider Zellen zu ermöglichen. Zur Vorbereitung hat er hochauflösende Datensätze erhoben, mit denen er die Signale erfassen kann, die myeloide Zellen im Verlauf verschiedener Krankheitsverläufe bei MS empfangen. Nun möchte er herausfinden, welche dieser Signale sich am besten als Ziele für therapeutische Eingriffe eignen.
Kerschensteiner und sein Team werden zunächst neuartige In-vivo-CRISPR-Screening-Methoden entwickeln, um die wesentlichen Kontrollmechanismen myeloider Zellen in MS-Modellen systematisch aufzudecken. Anschließend werden sie CRISPR-Manipulationen mit Einzelzellanalyse, Multiphotonenmikroskopie und räumlicher Transkriptomik kombinieren, um aufzuklären, wie diese Signale die Zellzustände, Funktionen und Interaktionen im entzündeten Zentralnervensystem bestimmen. Schließlich werden sie die Signalwege identifizieren, die sich aufgrund ihrer Aktivität in verschiedenen Krankheitsstadien und an verschiedenen Läsionsorten am besten für therapeutische Interventionen eignen.
„Das Ziel von TACO ist es, das Potenzial bestehender und neu entstehender (Multi-)Omics-Datensätze für die Entwicklung therapeutischer Interventionen zu erschließen, die auf Krankheitsstadien, Läsionsorte und Zellzustände zugeschnitten sind“, sagt Kerschensteiner. „Wir hoffen, dass dieses Projekt neue Ansätze für die Behandlung von MS liefern und eine vielseitige Pipeline schaffen wird, die sich leicht an andere neurologische Erkrankungen anpassen lässt, an denen myeloide Zellen beteiligt sind.“
Darüber hinaus erhielten die LMU-Philosophin Alyssa Ney und der LMU-Chemiker Thomas Carell jeweils einen „Advanced Grant“ des Europäischen Forschungsrats (ERC): siehe die Pressemitteilung der LMU
